癌症免疫疗法CAR-T在国内进入临床试验的第五个年头，依然前路不明。10月16日，国家卫健委医政医管局副局长焦雅辉表示，药监部门正在研究以CAR-T为代表的细胞治疗的临床上市机制。今年９月，国内第一起免疫疗法CAR-T医疗纠纷诉开庭审理，CAR-T绝无仅有的疗效，备受质疑的副作用，复杂的监管模式，以及海内外药企的积极布局，癌症免疫治疗的“中国化”之路已经开启。

临床：是试验 不是应用

焦雅辉介绍，初步的想法是进行规范的临床研究，将来可以按照药品上市的一些临床试验来进行互认和管理，现在这个正在研究的过程当中。争取早日能够让中国的一些符合临床安全有效的一些基本规则的CAR-T的产品争取能够早日上市，能够在临床得到应用。

癌症免疫疗法作为当前世界上最先进的癌症治疗方法，已在黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤等多个癌症治疗领域中展示出了强大的抗肿瘤活性，包括治疗后长期缓解，并有可能治愈少数已发生癌症转移的患者。而此前的传统认知中，这种情况基本上是无法治愈的。

CAR-T疗法在中国从允许临床应用，到转变为只能进行临床试验，再到作为细胞产品由国家药监局管理，参照国际领先经验逐渐走向有序，如今发展的如火如荼，吸引了众多患者参与临床试验。然而随着临床研究病例的增加，负面病例也随之出现。9月14日，国内第一起免疫细胞疗法CAR-T医疗纠纷诉讼在江苏省徐州市开庭审理。江苏省盐城市的王志慧在身患淋巴瘤后参与了徐州医科大学附属医院的CAR-T临床试验，两周后，病情恶化，告别人世。其妻子卞秀芳将医院院告上法院，并要求131万元的赔偿。

其实作为临床试验的CAR-T疗法本身并不会收取参与试验患者的费用，然而刨除CAR-T疗法本身的治疗成本，剩余的检查、化疗等费用也是一笔不小的开销。“除了必要的检查、化疗收费，由于CAR-T治疗产生的毒副作用，如细胞因子风暴等治疗、抢救都是收费的，通常一个疗程下来也要小十万吧。”淋巴瘤之家创始人洪飞称。

淋巴瘤患者的生存负担原本就不低。根据淋巴瘤之家患者组织公布的《中国淋巴瘤患者生存报告2017》统计，有39%的淋巴瘤患者为可以适用CAR-T的弥漫大B细胞淋巴瘤；有70%的患者使用过或者正在使用靶向或免疫治疗药物，其中有1%的患者参与过CAR-T临床试验。而在这些患者中，有40%的患者自费金额超过家庭年收入的3倍。

尽管目前癌症免疫疗法在我国尚属临床试验阶段，但市场依然在悄悄运行。上海市联合律师事务所律师卢意光提到，有一些医疗机构，甚至非医疗机构，假借免疫细胞疗法的临床研究之名，行临床应用之实。中国裁判文书网案例显示，2017年11月，苏州佰通生物科技有限公司（下称“佰通生物”）给一名急性淋巴细胞白血病患者输入了另外一种癌症免疫治疗CAR-NK疗法，报价35万元左右，后患者死亡。而这家公司并不具备医疗资质。江苏省苏州市中级人民法院认定，虽然难以证明输入CAR-NK直接导致患者死亡，但佰通生物对患者的死亡存在过错，应承担赔偿责任。

布局：跨国药企联合本土药企

癌症免疫治疗药剂临床优势明显，但通常价格不菲，数十万甚至上百万美元的治疗费用并不能被多数患者所承受。即便这类新疗法的市场前景还不甚明朗，仍有众多的生物医药企业和投资机构笃信其产业价值，不惜重金投入。

2017年8月至今，FDA一共批准了4种有别于传统意义上小分子化药和大分子生物药的治疗药品。尽管来自诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta今年上半年销售额只有0.28亿和1.06亿美元，但目前国际领先CAR-T疗法企业均已在中国布局，号角已经吹响。早在2016年，Juno与药明康德成立中国合资公司，宣布主攻CAR-T免疫治疗；Kite在上海与复兴开展合作，今年5月，其CAR-T免疫疗法已于今年五月获批临床试验。

目前，中国也已有5家企业的6个项目获得中国国家药品监督管理局的批准，进入注册性临床试验。分别为中国首个获批CAR-T疗法临床试验的南京传奇，上述合资公司药明巨诺、复星凯特，及报批两个项目的恒润达生和银河生物。

4月28日，中国医药生物技术协会发布了《CAR-T细胞制剂制备质量管理规范》（征求意见稿）。“国家层面的具体标准应该会随着更多研究的开展逐步完善，CAR-T的GMP实验室标准则要等到产品上市之后。现在国家药监局也在不断和申报企业、临床专家探讨CAR-T细胞治疗的适应人群，如何评价CAR-T细胞治疗的疗效以及维持时间，从而更好地引导该行业的发展和后续批准国内产品上市。”应志涛说。

此外，免疫抑制剂Opdivo和Keytruda在国内的获批上市，也被视为癌症免疫治疗抢滩市场的另一个信号。目前在中国大陆获批上市的免疫治疗剂 PD-1 抗体都采取了低于周边海外市场的定价，而中国药企暂时仍处于临床一期或二期阶段。君实、信达、恒瑞、百济神州作为国内PD-1药物开发第一梯队，四家药企目前均有超过5种以上的肿瘤适应症在同步开发，且目前4家企业在国内的开发进度相差无几。接下来的迷局就是哪家国内企业的PD-1能被率先批准上市，以及在进口企业比较具有侵略性的定价策略下，能否后来居上。

监管：是药品 也是疗法

如何监管，由哪个部门监管是当前CAR-T疗法在国内又一备受瞩目的议题。当前在中国进行的CAR-T临床试验，大体可分为两类，一类是计划申报药品的注册类试验，由国家药监局审批，完全按照药品临床试验的各项准则进行。第二类，则由医院和科研机构主导的，研究类临床试验，只需要获得医院伦理委员会的审查即可进行。目前国内多数的临床试验主要按照第二类进行，即无需通过国家药监局审批，只要在医院内部通过审查即可进行，中国大部分的CAR-T临床试验都属于此类流程。

2017年12月，原国家食药监总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，对其适用的细胞治疗产品范围进行了限定，是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品。在不少业内人士看来，这一指导原则算是明确了CAR-T走上按照药品监管的规范路径，而药品进行临床试验必须经过国家药监局批准，通常由制药企业申请。

实际上，在国际临床试验登记网站ClinicalTrials.gov中，有152个临床试验登记来自中国。但截至今年8月23日，仅有21个CAR-T细胞制剂产品向国家药监局提交临床试验申请。可见，大部分的CAR-T临床试验仍处于自由发展的状态。

“现在这么多的CAR-T研究机构，大多是研究生物制剂的，它们在操作规范和临床试验的经验上都不如药企。”洪飞说，比如药品临床试验过程中方案是不能随意调整的，但是一些生物制剂研究所可能随时都会调整细胞制备的方法，同一个临床试验中，先后参与的患者使用的都不是同一方法制备的细胞。

影响CAR-T治疗效果的原因诸多，然而无论是临床试验，还是细胞制备，中国都没有统一的标准，这也导致很难衡量各机构的真实水平，将面临没有安全阀的隐患。

北大人民医院血液科副主任医师闫晨华表示：“我们的临床试验中，CAR-T确实在特定病种的治疗上有明显的优势效果，但机构之间的数据差异还是挺大的。”不同医院细胞制备的合作方也不同。如北京301医院的CAR-T项目可在本院试验室完成细胞制备，徐州二院一部分的细胞制备是在江苏省肿瘤生物治疗研究所进行，北京肿瘤医院是交由制药企业进行细胞制备，不少医院可能会同时与几家机构合作制备细胞。